Science：乳腺癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体只能强劲的致病来对抗击感染，但免疫肝细胞也不能操控这种底可作的强度，以免对肥胖组织造成伤害。在以前10年里，美国科学家Randolph NoelleDr设计团队已经断定了许多被免疫肝细胞用来“激化”致病的化学键。不过，尽管这些被特指“负持续性原位选择性q”的化学键通常是更为最重要的，能够通过选择性T肝细胞对自身抗击原的致病来不受限制自身免疫的发展，但它们也则会像“减速”一样不受限制免疫肝细胞对癌肝细胞的反击。VISTA就是这类负持续性原位选择性q中都的一种, 在结核病免疫选择性中都起着关键。

VISTA全特指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被断定的其它在还原的T淋巴肝细胞上表达成来的负持续性原位选择性q有所不同，VISTA是一种在naïve T淋巴肝细胞上表达成来的选择持续性激素在。先同一时间已有证据说明，敲除VISTA基因则会大大调低T肝细胞特异持续性的抗击免疫。

在1同月17日最新刊发于Science杂志上的一项研究实践中中都，NoelleDr设计团队进一步调查了VISTA在维持naïve T肝细胞沉默和耐不受多方面的特持续性[1]。

研究实践中断定，VISTA的基因其会则会加剧naïve T肝细胞亚群的再次分布：沉默（不活动）亚群相对于之下减少，记忆样激活T肝细胞亚群增加。在依赖于固有VISTA表达成来的情况下，naïve T肝细胞在表观基因型和转录水直乏善可陈为则会对T肝细胞激素在和肝细胞q刺激造成更强的拥护。VISTA基因其会或用HIV选择性VISTA则会加剧抗击原特异持续性T肝细胞相对于之下增为以及耐不受持续性降低。不过，在炎症状况下，VISTA在抗击原特异持续性T肝细胞上的表达成来降低，其不受限制 naïve T肝细胞拥护的战斗能力则会消失。研究实践中者们显然，这些断定说明，VISTA是naïve T肝细胞一个奇特的负持续性原位激素在。

NoelleDr表示，VISTA可能是选择性结核病和自身免疫持续性疾病中都致病一个有价值的各种因素在。就像其它负持续性原位选择性q一样，在结核病中都选择性VISTA可能则会进一步提高病原体造成抗击特异持续性致病的战斗能力。

事实上，目同一时间，已有靶向VISTA的药品进到外科研究实践中阶段，如CA-170。

CA-170是一款丝氨酸靶向PD-L1和VISTA的吗啡单糖双重拮抗击剂。根据其研发商之一Curis部落格解说，VISTA与PD-L1有着相似的在结构上，两者都是T肝细胞特持续性的有效选择性q。先同一时间已有两栖动可作研究实践中说明，PD-1/PD-L1起到力以及VISTA的共同选择性可改善某些模型中都的抗击底可作[2]。外科同一时间数据集最近，CA-170在多种模型中都乏善可陈成了类似PD-1或VISTAHIV的抗击起到，且毒理学研究实践中假定其是安全的。

2同月6日，Curis宣告，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究实践中，在分之一240例非突起非小肝细胞心肌梗塞(nsNSCLC)患儿中都审计CA-170共同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊发CA-170治疗多种类型（有数nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子研究实践中”的外科数据集。研究实践中结果最近，与各种PD -1/PD-L1HIV相对于，CA-170在nsNSCLC患儿中都最近成了良好的安全持续性和有效持续性。数据集拥护CA-170可能成为nsNSCLC的治疗选择。

除了单糖CA-170，Curis还在本年1同月从ImmuNext子公司获了研发和商业化用于结核病治疗的VISTAHIV的独家全球特权，有数ImmuNext的领先中都间体CI-8993（先同一时间为JNJ-61610588）——一款处于外科阶段的VISTA单抗击。

CI-8993在此之前由ImmuNext和Janssen联合研发。2016年，Janssen启动了CI-8993的外科研究实践中，在Ia期试验中都审计其治疗晚期实体瘤的安全持续性、药代动力学和药效学。研究实践中征募了12例患儿，其中都1例患儿成现了与肝细胞q释放综合征特别的副起到不受限制副起到。日后，Janssen选择结束研究实践中，ImmuNext再次获了对CI-8993的操控权。根据最新备忘录，Curis计划在2020年再次启动CI-8993的Ia/Ib期研究实践中。

VISTA也被特指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源可作），最早于2011年3同月由NoelleDr设计团队断定。刊发于Journal of Experimental Medicine杂志上的科学论文阐明，VISTA是负选择性T肝细胞底可作的一种新型免疫选择性化学键，可能在自身免疫的发展以及结核病免疫监视中都发挥着起到[3]。同年7同月，耶鲁大学展览馆直名誉教授设计团队在The Journal of Immunology杂志上刊发的一项研究实践中称，他们断定了PD-1H（日后被证明也就是VISTA），且证明，PD-1H在小鼠多种组织（有数脾脏、心脏、大脑、呼吸系统、肌肉、肾脏、阴囊等）中都以及胚胎发育肝细胞表面广为表达成来[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）特别的研究实践中刊发。两三年同一时间，思坦维在研发PD-1HIV的同时关切到了VISTA（PD-1H）这个免疫选择性化学键，并启动特别HIV的研发。然而，由于先同一时间始终未深入研究成VISTA（PD-1H）的基团或激素在，针对该各种因素在的药品研发工作不受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们华盛顿邮报了一些特别进展。例如，2018年9同月，来自RWildD Systems子公司的研究实践中部门率先华盛顿邮报了VISTA（PD-1H）的基团——VSIG‐3，且证明VSIG‐3通过一种新VSIG‐3/VISTA通道选择性全人类T肝细胞特持续性[5]。而2019年10同月，来自BMS的设计团队在一篇Nature科学论文中都阐明，VISTA（PD-1H）在酸持续性pH状况下（如微环境中都一样）丝氨酸地参与和选择性T肝细胞，而VISTA胞外域边缘的多个水解酶(histidine)残基特异持续性其与粘附和共选择性激素在（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素在糖蛋白基团-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)融合。研究实践中还证明，在酸持续性环境下丝氨酸选择性VISTA(PD-1H)- PSGL-1起到力的HIV足以在毒素在反转VISTA特异持续性的免疫选择性[6]。

除了这些断定，展览馆直名誉教授及其Andrea本年1同月在PNAS杂志上刊发了一项最重要实践中，阐明了全人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体在结构上（分辨率1.9 Å），并综合研究实践中了VISTA(PD-1H)特征在结构上对其特持续性的功绩，这些断定对日后的药品研发有着最重要指导意义[7]。

相对于之下来说，尽管不像PD-1一样不受欢迎，但VISTA（PD-1H）必要则会愈来愈不受关切，且是一个有意思的各种因素在。同一时间期研究实践中最近，靶向VISTA（PD-1H）的HIV融合底可作有所不同可能则会带来完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）选择性致病，另一种是选择性VISTA（PD-1H）激活致病。对VISTA（PD-1H）基团或激素在的认识愈来愈清晰将有利于后续的药品研发。其实该各种因素在最终能不能无毒，要取决于能否筛选成“恰当的HIV”。尽管目同一时间这一领域还有很多不得而知，但由于VISTA（PD-1H）HIV既有治疗自身免疫持续性疾病的吸引力（补充：展览馆直名誉教授设计团队2019年12同月刊发在Science Translational Medicine上的一篇研究实践中断定，给红斑狼疮模型小鼠施打PD-1H激动持续性HIV后，小鼠不仅得病短时间，皮肤疾病也力图激化[8]），也有抗击的期望，因此，是一个很多人继续探索和跟进的各种因素在。

特别科学论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例：Science）

3# 涎腺腺样苞持续性癌中都cyclin+D1、p27、Ki67表达成来的研究实践中

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例：ImmuNext）

7# 展览馆直设计团队霰弹两文华盛顿邮报PD-1H免疫选择性通道在自身免疫病中都的起到